オートファジー：疾患と老化に対抗する細胞の守護者

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大阪大学 名誉教授
医学系研究科寄付講座教授
吉森 保 先生の講演をお送りします。

「オートファジー：疾患と老化に対抗する細胞の守護者」

＝ 要 旨 ＝
　オートファジーとは、細胞内部に形成される膜構造オートファゴソームによって細胞質の物質や構造を囲い込み、リソソームで分解する細胞機能である。1993年の大隅良典博士による酵母オートファジー関連遺伝子の発見がブレイクスルーとなり、近年爆発的に理解が進んだ。演者は大隅博士と共に黎明期から分野を牽引しその発展に貢献してきた。オートファジーが細胞の恒常性維持に不可欠で多数の疾患を抑制する重要な機能であることが明らかになったため、大隅博士は2016年ノーベル医学生理学賞を受賞した。
　我々が世界で初めて同定したオートファゴソーム結合タンパク質LC3は、オートファジーのゴールデンマーカーとして今でも広く用いられている（論文被引用数は7,000を超え、分野１位）。さらにオートファジーを抑制する新規タンパク質Rubiconの存在を突き止めるなど哺乳類オートファジーの分子機構について多くの成果をあげると同時に、オートファジーが様々な疾患の発症を防いでいることを示してきた。
　我々は、オートファジーが細胞内に侵入した病原性細菌を認識し排除することを世界に先駆け発見した。広く免疫細胞以外の一般の細胞が持つ生体防御機能として注目される。どのようにして細菌が認識されるのかも明らかにした。細菌排除機能の発見は同時に、選択的オートファジーの発見でもあった。構成的に常に起こって細胞成分の代謝回転を行う基底オートファジーは非選択的であるが、選択的オートファジーは有害物の除去に働く。例えば我々は、損傷を受けたリソソームも選択的オートファジーにより除去されることとそれが疾患抑制に重要であることを示した。
　さらに我々は、加齢によるオートファジーの低下がRubicon増加に起因することを明らかにした。Rubiconの発現を抑制すると、寿命が延長するだけではなく、パーキンソン病やポリグルタミン病等の加齢性疾患複数が抑えられた。細胞老化においても、Rubicon増加とオートファジー低下が伴い、Rubicon抑制で細胞老化を低下できることをin vitro及びin vivoで示した。またRubiconは、エクソソーム産生にオートファジーとは独立に関与していて、Rubicon抑制により高齢個体で増加する老化促進エクソソーム産生を抑止できた。すなわちオートファジーは健康長寿を実現するためのターゲットとなりえる。