AIを活用した新規スキャフォールド創出への挑戦
― DeepSARMを起点としたPI3K阻害骨格の創製

近年、創薬研究ではAIを活用した分子設計技術が急速に発展している。生成AIや機械学習を利用して新規化学構造を提案する研究は数多く報告されているが、計算によって得られた候補化合物を実際に合成・評価し、その有用性まで検証した例は限られている。

今回紹介する論文では、AI・機械学習を活用した分子生成技術「DeepSARM」を出発点とし、リガンドベース・バーチャルスクリーニング、創薬化学的な構造設計、生物活性評価、さらにBoltz-2を用いたタンパク質との結合様式解析までを組み合わせた一連の研究が報告されている。AIと創薬化学を融合したワークフローを実験的に検証した点が、本研究の特徴である。

スキャフォールドホッピングへのアプローチ

新規化学骨格（スキャフォールド）の創出は、創薬研究において長年重要なテーマの一つとなっている。既知化合物とは異なる骨格を獲得することで、新たな知的財産の創出や化学空間の拡張につながる一方、活性を維持したまま骨格を変更することは容易ではない。そのため、スキャフォールドホッピングは現在でも創薬化学者にとって挑戦的なテーマである。

本研究では、この課題に対するモデルケースとして抗がん薬の標的として知られるPI3K/mTOR阻害薬を採用している。PI3K/mTOR阻害薬はこれまで数多く報告されているものの、その多くは比較的類似した骨格を共有しており、新規スキャフォールド創出技術を評価する対象として適した系といえる。

DeepSARMとバーチャルスクリーニング

DeepSARMは、既存の化合物の構造および構造活性相関（Structure-Activity Relationship; SAR）を利用して新たな化学構造を生成する分子設計手法である。本研究では、大規模キナーゼ化合物データセットKinase SARfariを用いた事前学習（pre-training）の後、ChEMBLのmTOR阻害薬のデータセットを用いてfine-tuningを実施し、samotolisibを出発点とした仮想化合物の生成を行っている。Samotolisibは特徴的な三環性骨格を有しており、本研究では、この複雑な骨格からどのような新規スキャフォールドが創出されるかという点も興味深い。

生成された化合物は、LigandScoutを用いたリガンドベースのバーチャルスクリーニングによって評価され、有望な候補として9種類の化合物が選抜され、その多くは出発化合物よりも簡素化された環性あるいは二環性骨格で構成されていた。AIによる分子生成だけに依存するのではなく、既存の創薬手法を組み合わせて候補を絞り込んでいる点は、本研究の特徴の一つである。

仮想ヒットから実験的検証へ

本研究では、バーチャルスクリーニングで絞り込まれた9化合物の中から、環性骨格の化合物6を仮想ヒット化合物として選択している。加えて、著者らは、既知のsamotolisibとPI3Kγの共結晶構造を解析し、samotolisbに由来する2-methoxypropyl基が重要な相互作用に大きく寄与していないこと、さらにPIKKファミリーキナーゼのATP結合部位における構造保存性や既報のSARを踏まえ、この置換基を削除した簡略化誘導体6Aを実際に合成する化合物として設計している。このプロセスは、計算によって提案された構造をそのまま採用するのではなく、創薬化学者による構造生物学的な考察や合成容易性の検討を経て実験へ展開している点で興味深い。

合成した誘導体6AはPI3Kαに対する阻害活性を示し、mTORに対しても弱い阻害傾向が認められたことから、論文中ではPI3K-preferable inhibitorとして位置づけられている。さらに、著者らはAIベースのタンパク質-リガンド複合体予測モデルBoltz-2を用いてPI3Kαと誘導体6Aの結合様式を解析した。その結果、誘導体6Aの骨格部分のピリミジン環がヒンジ領域のVal851と相互作用し、末端のピリジン環がAsp810およびAsp933近傍に位置するモデルが得られた。Boltz-2による解析は、実験で得られたPI3Kα阻害活性を構造的観点から支持する結果となっている。

本研究から見えてくるもの

本研究で示されたのは、「AIが創薬を行う」ことではなく、AI・計算科学・創薬化学を適切に組み合わせることで、新規化学骨格の探索をより効率的に進められる可能性である。DeepSARMによる分子生成、リガンドベース・バーチャルスクリーニング、創薬化学的な構造設計、生物活性評価、さらにBoltz-2による結合様式解析を組み合わせ、一連のワークフローとして実証した点は、本論文の大きな特徴といえる。もちろん、本研究は単一誘導体を対象とした初期的な検討であり、リード化合物としての活性向上や選択性評価など、今後さらなる展開が期待される。一方、各技術の長所を生かした現実的な創薬研究のアプローチを示したことは、本研究の重要な意義の一つである。今後、同様のワークフローが他の創薬標的にも展開されれば、新たな化学空間の探索やリード化合物の創製における有力な選択肢の一つとなるかもしれない。